Фармакологические свойства

Барицитиниб (активное вещество препарата Олумиант) - селективный иммунодепрессант. Является селективным и обратимым ингибитором Янус-киназы 1 и 2 (JAK1 и JAK2). В исследованиях было показано, что барицитиниб ингибирует активность JAK1, JAK2, тирозинкиназы-2 и JAK3 со значениями IC50 (концентрация полумаксимального ингибирования) 5.9, 5.7, 53 и > 400 нМ, соответственно.
Янус-киназы (JAK) представляют собой ферменты, которые трансдуцируют внутриклеточные сигналы от клеточных рецепторов ряда цитокинов и факторов роста, участвующих в процессах гемопоэза, воспаления и иммунного ответа. В рамках внутриклеточного сигнального пути Янус-киназы фосфорилируют и активируют STAT (транспортеры сигнала и активаторы транскрипции), которые в свою очередь активируют экспрессию гена в клетке. Барицитиниб модулирует эти сигнальные каскады реакций, частично ингибируя ферментативную активность JAK1 и JAK2, тем самым уменьшая фосфорилирование и активацию STAT.
Барицитиниб был идентифицирован как ингибитор членов семейства нечувствительных киназ (Numb-associated kinase) с высоким сродством к АР2-ассоциированной протеинкиназе 1 (ААК1) - 8,2 нМ, ВМР-2-индуцибельной киназе (BIKE) - 20 нМ и G-ассоциированной киназе (GAK) - 120 нМ. Киназы ААК1 и GAK участвуют в проникновении вируса SARS-CoV-2 (COVID-19) в клетки человека.
Ингибирование фосфорилирования STAТ3, индуцированного интерлейкином-6
Приём барицитиниба здоровыми добровольцами приводил к дозозависимому ингибированию фосфорилирования STAT3, индуцированного интерлейкином-6, с максимальным ингибированием через 2 часа после приёма барицитиниба и возвращением к исходным показателям через 24 часа.
Иммуноглобулины
Через 12 недель после начала приёма препарата Олумиант средние значения IgG, IgM и IgA в сыворотке крови снижались и оставались стабильно сниженными, по меньшей мере, в течение 104 недель. У большинства пациентов изменения значений иммуноглобулинов находились в пределах диапазона нормальных значений. У ограниченного числа пациентов, госпитализированных с COVID-19 средней или тяжелой степени и получавших барицитиниб, были повышены антитела (IgG) к антигенам S1/S2 вируса COVID-19.
Лимфоциты
В течение 1 недели после начала приёма препарата Олумиант среднее абсолютное число лимфоцитов увеличивалось, однако к 24-й неделе возвращалось к исходным значениям и в дальнейшем оставалось стабильным в течение, по меньшей мере, 104 недель. У большинства пациентов изменения числа лимфоцитов находились в пределах диапазона нормальных значений.
С-реактивный белок
У пациентов с ревматоидным артритом снижение концентрации сывороточного С-реактивного белка (СРБ) наблюдалось уже через 1 неделю после начала применения препарата Олумиант и оставалось сниженным в течение всего периода приема препарата.
Креатинин
Применение барицитиниба по показанию ревматоидный артрит приводило к повышению концентрации креатинина в сыворотке крови в среднем на 3,8 мкмоль/л по сравнению с плацебо через 2 недели после начала лечения. В дальнейшем концентрация креатинина оставалась стабильной до 104 недели лечения. Это может быть связано с ингибированием секреции креатинина барицитинибом в почечных канальцах. Следовательно, оценка скорости клубочковой фильтрации на основе определения концентрации креатинина в сыворотке крови может быть несколько снижена без фактического снижения функции почек или возникновения нежелательных реакций со стороны почек. Схожие изменения наблюдались при применении барицитиниба по показанию атопический дерматит. Кроме того, применение барицитиниба по показанию атопический дерматит приводило к снижению концентрации цистатина С (данный показатель наряду с концентрацией креатинина используется для оценки клубочковой фильтрации) на 0,1 мг/л на 4-ой неделе лечения. В дальнейшем вплоть до 16 недели концентрация цистатина С не снижалась.
Модели кожи in vitro
В лабораторной модели человеческой кожи, обработанной провоспалительными цитокинами (IL-4, IL-13, 1L-31), барицитиниб снижал экспрессию pSTAT3 в эпидермальных кератиноцитах, а также усиливал экспрессию филагрина - белка, играющего роль в обеспечении барьерной функции кожи и патогенезе атопического дерматита.
Биомаркеры COVID-19
Барицитиниб снижает концентрацию цитокинов и биомаркеров, вовлеченных в развитие инфекции COVID-19, включая IL-6, IFN-, МСР-3, CXCL10, IL-10, МСР-2, CCL19, РТХЗ, и IL-27. При этом, барицитиниб повышает концентрацию маркеров (включая CCL17, GDF2, и SCF), которые у пациентов с COVID-19 средней и тяжелой степени снижены.
Вакцинация
Влияние барицитиниба на гуморальный ответ после введения неживых вакцин (инактивированной пневмококковой вакцины или инактивированной противостолбнячной вакцины) было изучено в клиническом исследовании у пациентов с ревматоидным артритом, принимавших барицитиниб в дозах 2 мг и 4 мг. Большинство пациентов, участвовавших в исследовании, принимали барицитиниб в комбинации с метотрексатом. Результаты исследования показали, что адекватный иммунный ответ (IgG) развивался у 68% пациентов после введения пневмококковой вакцины и у 43,1% пациентов после введения противостолбнячной вакцины.
Краткая информация о клинической эффективности
Ревматоидный артрит
Эффективность и безопасность применения препарата Олумиант оценивались в четырех мультицентровых рандомизированных двойных слепых исследованиях III фазы. В исследованиях принимали участие пациенты от 18 лет и старше с активным ревматоидным артритом средней или тяжелой степени. Диагноз ставился на основании критериев ACR/EULAR 2010. В отношении предшествовавшей исследованию терапии пациентов можно разделить на следующие группы:
- метотрексат-наивные (пациенты, получившие менее 3-х доз метотрексата и никогда не получавшие другие традиционные или биологические базисные противоревматические препараты);
- с отсутствием адекватного ответа на терапию метотрексатом (в монотерапии или в комбинации с другими базисными противоревматическими препаратами) и никогда не получавшие биологические базисные противоревматические препараты;
- с непереносимостью или отсутствием адекватного ответа на терапию одним и более традиционным базисным противоревматическим препаратом и никогда не получавшие биологические базисные противоревматические препараты;
- с непереносимостью или отсутствием адекватного ответа на терапию одним и более биологическим базисным противоревматическим препаратом, включая как минимум один ингибитор ФНО-альфа.
В клинических исследованиях препарат Олумиант сравнивали с плацебо, метотрексатом и адалимумабом.
Клинический ответ
Во всех исследованиях доля пациентов, достигших ответа к 12-ой неделе по критериям ACR20, ACR50 и ACR70 была значимо выше в группе препарата Олумиант (4 мг один раз в сутки) по сравнению с группами плацебо, метотрексата и адалимумаба. У пациентов, принимавших препарат Олумиант, более выраженный клинический ответ наблюдался уже через неделю после начала терапии. При этом поддержание устойчивого ответа по критериям ACR20, ACR50 и ACR70 было продолжительным и сохранялось как минимум 2 года. Лечение препаратом Олумиант в дозе 4 мг в монотерапии или в комбинации с традиционными базисными противоревматическими препаратами приводило к значимому улучшению всех показателей ACR, включая число болезненных и припухших суставов, оценку пациентом и врачом общего состояния пациента, результаты по HAQ-DI (опросник оценки состояния здоровья), оценку боли и концентрацию С-реактивного белка (СРБ) по сравнению с плацебо или монотерапией метотрексатом. В сравнительном исследовании